秦始皇第五次出游随从人员主要有赵高、李斯、胡亥等人，上卿蒙毅也在随行之列。蒙毅是蒙恬的亲弟弟，扶苏的亲信，可是当秦始皇在途中病重时，蒙毅被遣返回边关。从突然的人事变动来看，这似乎是赵高等人的计谋。
因为蒙恬领兵30万随公子扶苏驻防上郡，从秦始皇的身边遣走蒙毅，也就是去掉了扶苏的耳目;加之赵高曾被蒙毅治罪而判死刑，后后因秦始皇赦免，赵高才恢复官爵，赵高从此对蒙毅恨之入骨，发誓要灭掉蒙氏一族。赵高在秦始皇遣病重时遣走蒙毅，也为自己后来计谋的实施清掉了一块绊脚石。
秦始皇死后，赵高采取了说服胡亥威胁李斯的手法，三人经过一番密谋，假造秦始皇发布诏书，由胡亥继承皇位。同时，还以秦始皇的名义指责扶苏为子不孝、蒙恬为臣不忠，让他们自杀，不得违抗。在得到扶苏自杀的确切消息后，胡亥、赵高、李斯这才命令车队日夜兼程，迅速返回咸阳。
为了继续欺骗臣民，秦始皇巡游车队不敢捷径回咸阳，而是摆出继续出巡的架势，绕道回咸阳。由于暑天高温，秦始皇的尸体已经腐烂发臭。为遮人耳目，胡亥一行命人买了许多鱼装在车上，迷惑大家。
到了咸阳后，胡亥继位，是为秦二世，赵高任郎中令，李斯依旧做丞相，但是朝廷的大权实际上落到了赵高手中。赵高阴谋得逞以后，开始对身边的人下毒手。他布下陷阱，把李斯逐步逼上死路。
李斯发觉赵高阴谋后，就上书告发赵高。秦二世胡亥不仅偏袒赵高，并且将李斯治罪，最后将李斯腰斩于咸阳。赵高升任丞相，由于他是宦者，可以出入宫禁，特称“中丞相”。
赵高的最终目的是要做皇帝，而他不能支配活的秦始皇，秦始皇第五次出巡途中病重，对他来说是天赐良机，只有在秦始皇死后，他才能假传遗诏，一步一步实施他的计谋。秦始皇是病死还是被害，目前尚无定论，如果是被害，赵高又是如何使秦始皇致死的?
郭沫若曾写过一篇历史小说《秦始皇之死》，曾这样描述秦始皇死时的症状：右耳流关黑血，右耳孔内有一根寸长的铁钉。郭沫若认为这是胡亥害怕夜长梦多，担心赵高、李斯发生动摇而下的毒手，这事李斯和赵高事先也不知道。
实际上赵高进行谋害的可能性比胡亥大，因为诏书、玉玺都在赵高手中，继承王位的决定权也掌握在他与李斯手中。而胡亥即使弑父，如果得不到赵高、李斯的配合，不仅得不到王位，反而有杀身之祸。而赵高常随侍在皇帝左右，趁机行事不露痕迹，所以比胡亥方便得多。
然而赵高为什么要谋害秦始皇?主要原因就是赵高唯恐扶苏继承王位。赵高曾对李斯讲：“长子(即扶苏)刚毅而武勇，信人而奋士，即全必用蒙恬为丞相。”如前所述，由于赵高跟蒙恬的关系，赵高对蒙恬、蒙毅恨之入骨，所以他不希望蒙氏尊宠，所以必须阻止扶苏即帝位。但是秦始皇宠爱长子扶苏，只有伺机杀掉秦始皇，才可拥诏立十八子胡亥.
